Lo scopo del presente articolo è quello di fornire una breve descrizione sia di quello che è l’iter diagnostico, ovvero il processo che consente di individuare, quando possibile, la/le cause alla base dei problemi di fertilità, che dei diversi tipi di trattamento disponibili al fine di poter far comprendere meglio il carico fisico, emotivo e relazionale al quale sono sottoposte le coppie che affrontano le proprie problematiche di fertilità.

Dalla consapevolezza di non riuscire ad avere figli all’iter diagnostico

Nel momento in cui una coppia si rende conto di non riuscire ad avere figli e vuole scoprirne la causa si sottopone ad un iter diagnostico che prevede alcune indagini di base, ed altre più approfondite, tra le quali le più diffuse sono: 

• colloquio per raccolta dell’anamnesi personale e familiare della coppia;
• esami clinici prescritti al partner femminile: 
• esame obiettivo ginecologico;
• valutazione della riserva ovarica, ovvero della fertilità residua della donna e quindi del numero degli ovociti ancora disponibili a livello ovarico, attraverso: 
• dosaggio ormonale ovvero la concentrazione ematica tra il 2°-3° giorno del ciclo mestruale dell’ormone FSH (ormone follicolo-stimolante) che fornisce informazioni su eventuali problemi legati alla crescita del follicolo ovulatorio. Viene valutata anche la concentrazione ematica anche degli ormoni LH, 17 beta estradiolo e soprattutto AMH, ormone AntiMulleriano, che è considerato ad oggi il più attendibile indice ormonale per il calcolo della riserva ormonale. 
• conta dei follicoli antrali e calcolo del volume ovarico: si tratta di una ecografia che deve essere eseguita nei primi giorni del ciclo mestruale (dal 3° al 5° giorno) che permette di valutare quei follicoli che effettivamente risentono della stimolazione da parte dell’ormone FSH. 
• esami sierologici ovvero esami del sangue volti ad escludere la presenza di malattie infettive come l’HIV, epatite ecc. 
• pap-test esame citologico che indaga le alterazioni delle cellule e che si effettua per verificare la presenza di un’eventuale displasia iniziale o la presenza di una lesione virale che può portare al tumore del collo dell’utero. 
• Tamponecervicale volto ad evidenziare eventuali infezioni cervice/vaginali soprattutto da parte dei germi Mycoplasma, Ureaplasma e Chlamidya;
• esame della pelvi della donna, generalmente si inizia con una ecografia per valutare utero e ovaie mentre per valutare anomalie dell’utero e la pervietà tubarica si procede con altre indagini tra le quali l’isteroscopia (o l’isterosalpingografia, o una ecosonoisterografia) che consente di effettuare un’analisi morfologica dell’utero e delle tube . 
• Ecografia mammaria o mammografia in base all’età della donna ed alla densità del suo seno. 
• Cariotipo su sangue, esame che permette una rappresentazione ordinata del corredo cromosomico di un individuo ovvero del numero e dalla morfologia dei suoi cromosomi, molto importante soprattutto nel caso di poliabortività della donna. 

      ➢ Esami clinici prescritti al partner maschile: 

• Visita andrologica; 
• dosaggi ormonali, permette di valutare i livelli nel sangue di alcuni ormoni importanti per la fertilità: le gonadotropine, la cui presenza è fondamentale per stimolare il testicolo a produrre gli spermatozoi, (FSHstimola produzione spermatozoi, LH o ormone luteinizzante stimola la produzione di testosterone e la PRL o prolattina che in alte dosi può determinare impotenza e mancanza della libido) e del testosterone, il principale ormone maschile.
• Spermiocoltura e tampone uretraleanalisi volte ad evidenziare l’eventuale presenza di un’infezione negli organi genitali. 
• spermiogramma, ovvero l’analisi del liquido seminale, rappresenta un elemento di fondamentale importanza nello studio della fertilità maschile consentendo di valutare la qualità degli spermatozoi in termini di quantità (concentrazione di spermatozoi in un millilitro di eiaculato), motilità e morfologia. In base al risultato ottenuto da questa analisi il paziente può essere classificato in una delle seguenti categorie (World Health Organization, 2010): normospermico (spermiogramma nella norma), astenozoospermico (riduzione della motilità degli spermatozoi), oligozoospermico (riduzione della concentrazione di spermatozoi), oligoastenospermico (riduzione di concentrazione e motilità degli spermatozoi), oligoastenoteratospermico (alterazione della concentrazione, della motilità e della morfologia degli spermatozoi), criptozoospermico (si riscontra la presenza di spermatozoi nel liquido seminale solo dopo centrifugazione dell’eiaculato), teratozoosperimico (alterazione della morfologia degli spermatozoi), azoospermico, (assenza di spermatozoi anche dopo centrifugazione). 
• eco-color doppler scrotale e dei vasi spermatici, tecnica diagnostica principale per lo studio delle strutture vascolari scrotali configurandosi quale tecnica di maggior utilizzo per lo studio del varicocele. 
• analisi genetiche,Cariotipo, ricerca microdelezioni del cromosoma Y e lo studio del gene associato alla fibrosi cistica. 

Questo elenco dei principali esami clinici richiesti a ciascun partner riesce a dare una idea della mole di visite specialistiche, dello stress, e del costo, sia in termini economici, che di tempo che emotivi, legato a tutto l’iter diagnostico.

Le opzioni di trattamento da valutare

Quando l’iter diagnostico è concluso, alla coppia vengono illustrate le diverse opzioni di trattamento a disposizione affinché possa scegliere il percorso che preferisce intraprendere. 

Secondo quanto riportato dalla Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana (serie generale n. 161 del 14.07.2015, pp. 110-117), contenente la versione aggiornata delle linee guida relative alle indicazioni delle procedure e delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (legge 40/2004), il trattamento della coppia infertile prevede tre principali opzioni: 

• Trattamento medico per ripristinare la fertilità;
• Trattamento chirurgico per ripristinare la fertilità; 
• Accesso alle procedure di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) ovvero a tutti quei procedimenti che comportano il trattamento di ovociti umani, di spermatozoi o embrioni nell’ambito di un progetto finalizzato a realizzare una gravidanza(Zegers-Hochschild 2009; Farquhar et al., 2015).

La procreazione mediamente assistita

L’articolo 4 della legge n. 40/2004 stabilisce che il ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita è consentito solo quando sia accertata l’impossibilità di rimuovere altrimenti le cause impeditive della procreazione, ed è comunque circoscritto ai casi di infertilità da causa accertata e certificata da atto medico, nonché ai casi di infertilità inspiegata documentata da atto medico. Le tecniche di procreazione medicalmente assistita sono applicate in base al principio di gradualità, ovvero di minore invasività psicofisica degli interventi, e di consenso informato (trattamenti possibili, problemi bioetici, rischi-benefici, probabilità di successo, costi delle procedure). Con sentenza 162/2014 della Corte Costituzionale è consentito anche in Italia il ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita di tipo eterologo, ovvero quelle che impiegano gameti o maschili, o femminili, o entrambi, donati da soggetti diversi dai componenti della coppia ricevente. Il ricorso alle tecniche di tipo eterologo è legittimo esclusivamente in riferimento al caso in cui sia stata accertata l’esistenza di una problematica irreversibile che rende cioè impossibile la procreazione con altri metodi terapeutici. 

Il trattamento dell’infertilità, nell’ambito delle procedure di procreazione medicalmente assistita, prevede una gamma di opzioni terapeutiche con diverso grado di invasività psicofisica sulla coppia. Le tecniche di PMA sulla base della loro complessità e del grado di invasività vengono suddivise in Tecniche di I, II e III livello, delle quali segue una breve illustrazione (Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana serie generale n. 161; Istituto Superiore di Sanità: Registro Nazionale Procreazione Medicalmente Assistita, 2015). I trattamenti per la fertilità sono complessi e ogni ciclo di PMA consta di diversi passaggi, se uno di essi non viene eseguito correttamente o non ottiene il risultato atteso, il concepimento potrebbe non verificarsi.

Le Tecniche di PMA di I Livello

Le tecniche di I livello comprendono:

• l’inseminazione intracervicale/sopra-cervicale in ciclo naturale eseguita utilizzando tecniche di preparazione del liquido seminale;
• induzione dell’ovulazione multipla associata ad inseminazione sopra-cervicale eseguita utilizzando tecniche di preparazione del liquido seminale. È inoltre possibile l’eventuale crioconservazione dei gameti maschili. 

Le tecniche di I Livello prevedono una procedura che comprende una serie di azioni, in sequenza: 

• ciclo spontaneo o con induzione farmacologica dell’ovulazione;
• monitoraggio ecografico e/o ormonale della crescita follicolare;
• preparazione del campione seminale; 
• inseminazione. 

Le tecniche di PMA di II livello

Le Tecniche di II Livello comprendono una serie di procedure eseguibili in anestesia locale e/o sedazione profonda quali:

• prelievo degli ovociti per via vaginale con fecondazione in vitro e trasferimento dell’embrione (FIVET);
• prelievo degli ovociti per via vaginale con iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI);
• trasferimento intratubarico dei gameti maschili e femminili per via transvaginale o isteroscopica (GIFT).
• È inoltre possibile il prelievo testicolare dei gameti (prelievo percutaneo o biopsia testicolare) e l’eventuale crioconservazione dei gameti maschili e femminili ed embrioni. Segue una esposizione più dettagliata delle procedure connesse al percorso di PMA con le due principali tecniche di II livello FIVET e ICSI.    

La Fecondazione in vitro con trasferimento dell’embrione (FIVET) è una tecnica in cui la fecondazione avviene all’esterno del corpo femminile e gli embrioni ottenuti, per un massimo di tre, vengono trasferiti in utero. Tale tecnica si basa su una procedura che prevede una serie di azioni con questa sequenza:

• in ciclo spontaneo o con induzione della crescita follicolare e maturazione di più ovociti mediante la somministrazione di farmaci induttori dell’ovulazione;
• controllo della risposta ovarica a tale terapia mediante monitoraggio ecografico e dosaggio di estradiolo, LH e progesterone;
• prelievo degli ovociti per via transvaginale, sotto controllo ecografico, in anestesia locale o sedazione profonda, 
• preparazione del campione di liquido seminale; 
• scelta degli ovociti;
• unione e coltura extracorporea dei gameti (ovociti e spermatozoi);
• verifica dell’avvenuta fecondazione di ciascun ovocita;
• trasferimento in utero degli embrioni.

La Microiniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) è una tecnica in cui la fecondazione avviene all’esterno del corpo femminile nella quale il singolo spermatozoo viene iniettato, grazie ad una micropipetta, direttamente nell’ovocita e l’embrione ottenuto (o gli embrioni per un massimo di tre) viene poi trasferito in utero. Tale tecnica si basa su una procedura che prevede una serie di azioni con questa sequenza:

• in ciclo spontaneo o con induzione della crescita follicolare e maturazione di più ovociti mediante la somministrazione di farmaci induttori dell’ovulazione;
• controllo della risposta ovarica a tale terapia mediante monitoraggio ecografico e dosaggio di estradiolo, LH e progesterone;
• prelievo degli ovociti per via transvaginale, sotto controllo ecografico, in anestesia locale o sedazione profonda;
• preparazione del campione di liquido seminale;
• decumulazione dell’ovocita ed inseminazione di ovociti mediante tecnica di microiniezione intracitoplasmatica di un singolo spermatozoo;
• verifica dell’avvenuta fecondazione di ciascun ovocita;
• trasferimento in utero degli embrioni. Il Trasferimento intratubarico di gameti (GIFT) si differenzia dalla FIVET e dall’ICSI poiché è una procedura che prevede il trasferimento intratubarico dei gameti maschili e femminili per via transvaginale ecoguidata o isteroscopica. 

Le tecniche di PMA di III livello

Le Tecniche di III Livello comprendono le procedure che necessitano di anestesia generale con intubazione quali:

• prelievo microchirurgico di gameti dal testicolo mediante tecniche quali Aspirazione Percutanea di Spermatozoi per via Testicolare (TESA), Estrazione di Spermatozoi per via Testicolare (TESE e micro-TESE), Aspirazione Microchirurgica di Spermatozoi dall’Epididimo (MESA), Aspirazione Percutanea di Spermatozoi dall’Epididimo (PESA); 
• prelievo degli ovociti per via laparoscopica; 
• la GIFT ovvero il trasferimento intratubarico dei gameti maschili e femminili qualora avvenga per via laparoscopica. 

Tutte le tecniche esposte (I-II-III livello) possono essere applicate in cicli a fresco, in cui cioè vengono utilizzati sia gameti sia embrioni non crioconservati, o in cicli di scongelamento, in cui i gameti o gli embrioni sono crioconservati. I dati del Registro Nazionale Procreazione Medicalmente Assistita (Istituto Superiore di Sanità, 2015), riportano come la maggior parte dei cicli di PMA sia stato finora a fresco (86,4% nel 2012) mentre negli anni si sta osservando un graduale ma importante aumento delle tecniche da scongelamento (il 20,7% delle tecniche senza donazione di gameti nel 2015 sono state da scongelamento (Istituto Superiore di Sanità, 2017). Tutte le tecniche possono essere applicate sia su ciclo spontaneo che dopo induzione della crescita follicolare tramite la somministrazione di farmaci ormonali (gonadotropine). Tali farmaci, da assumere per 6-12 giorni nella prima fase del ciclo, sono volti ad indurre l’ovulazione nelle donne che altrimenti non ovulerebbero o a stimolare l’ovulazione multipla, cioè la produzione di più follicoli, in donne che comunque ovulerebbero, per far avere loro maggiori probabilità di gravidanza. La terapia farmacologica provoca molti sintomi tra i quali instabilità vasomotoria, vampate di calore, dolori al seno, affaticamento, aumento di peso, nausea, dolore addominale, insonnia ed oscillazione del tono dell’umore tra depressione ed ansia (Denson, 2006; Reed 2001). 

Nello specifico quando si intraprende un percorso di PMA con induzione farmacologica della crescita follicolare il percorso prevedrà i seguenti passaggi : 

1. Si inizia con la somministrazione di farmaci per stimolare la crescita multipla dei follicoli ovarici (nei protocolli lunghi, contemporaneamente vengono somministrati altri farmaci per sopprimere il ciclo mestruale naturale ed abbassare l’attività produttiva della ghiandola pituitaria)
2. Dopo l’inizio della stimolazione ovarica è necessario sottoporsi a controlli ad intervalli regolari, generalmente a giorni alterni, per valutare la crescita dei follicoli (attraverso ecografia per valutare numero e diametro dei follicoli e prelievi ematici per controllare i livelli ematici degli ormoni)
3. Quando i follicoli hanno raggiunto una dimensione appropriata (diametro superiore ai 16 mm), il passo successivo consiste nel somministrare un farmaco (gonadotropine corioniche o agonisti delle gonadotropine) che porta alla maturazione finale gli ovociti contenuti nei follicoli. 
4. Si procede con il prelievo degli ovociti (di solito con un sonda ultrasuoni transvaginale per guidare il pick-up) e, nelle ore successive, con la raccolta del seme maschile che viene trattato in laboratorio per poi essere utilizzato per la fecondazione (all’interno o all’esterno del corpo della donna).
5. Nel caso di fecondazione in vitro (IVF) una volta avvenuta la fecondazione si procede con la cultura degli embrioni in laboratorio. 
6. Gli embrioni correttamente sviluppatisi vengono successivamente posizionati nell’utero. Questioni molto importanti in questa fase riguardano: la preparazione dell’endometrio, la tempistica migliore per il trasferimento degli embrioni, il numero di embrioni da trasferire, quale tipo di catetere da usare, l’eventuale uso di guida ad ultrasuoni, l’eventuale necessità di riposo a letto.
7. Successivamente si sostiene la fase luteale attraverso la somministrazione di progesterone, con lo scopo di favorire l’attecchimento dell’embrione e preparare l’utero all’eventuale gravidanza. 
8. Dopo circa 10-14 giorni dal transfer dell’embrione o dalla fecondazione mediante IUI si procede con l’esame delle Beta-hCG per poi procedere, in caso di esito positivo, ad una ecografia di conferma della gravidanza. 

Le tecniche di PMA più diffuse

Le tecniche di PMA più diffuse e conosciute sono la FIVET e l’ICSI. Quest’ultima diventa una scelta di elezione nei casi di infertilità maschile grave e di difficoltà di fecondazione dell’ovocita dovute ad una eccessiva “barriera” esterna che non consente la penetrazione dello spermatozoo aumentando le possibilità di fecondazione rispetto alla FIVET. Le procedure di PMA, pur nelle differenze specifiche, raggiungono dei livelli di successo che per le tecniche di II e III livello con cicli a fresco si aggira intorno al 20% di gravidanze (stime basate sui dati del registro di cicli di PMA del 2015, Istituto Superiore di Sanità: Registro Nazionale Procreazione Medicalmente Assistita, 2017). L’American Society for Reproductive Medicine sostiene che tale percentuale non si discosti molto dal tasso di fecondità normale della nostra specie, che è piuttosto bassa: si stima ad esempio che la percentuale di fecondità (possibilità di restare incinta per ciclo mestruale) è intorno al 20-25% nelle donne di 30 anni, mentre si aggira intorno al 5,0% nelle donne di 40 anni. La causa di percentuali di successo così ridotte sono perlopiù da addebitare alla grande prevalenza di alterazioni genetiche e cromosomiche presenti negli embrioni umani (sia di quelli prodotti in vitro che di quelli prodotti in vivo). Tali aneuploidie si riscontrano tanto più frequentemente quanto più avanzata è l’età della donna ed maggiori i difetti genetici dunque dei suoi ovociti.  

La diagnosi reimpianto dell’embrione

Un metodo dunque utile all’incremento delle percentuali di successo delle tecniche di II e III livello è certamente la diagnosi preimpianto dell’embrione in cui ciascun embrione viene sottoposto ad una biopsia in terza o, meglio, in quinta giornata, per la ricerca di anomalie cromosomiche (PGS) e genetiche (PGD). Questa tecnica consente di discriminare gli embrioni sani (che hanno elevate probabilità di attecchimento) da quelli patologici (basse probabilità di attecchimento ed elevate probabilità di aborto spontaneo). Tale tecnica non consente ovviamente di “curare” gli embrioni malati però permette di effettuare una selezione embrionaria garantendo una probabilità di successo notevolmente più elevata attraverso il trasferimento dei soli embrioni sani (se presenti) evitando il transfer di embrioni malati causa della maggior parte dei fallimenti. 

Questa breve descrizione dell’iter diagnostico e dei processi terapeutici intrapresi dalle coppie che affrontano le problematiche correlate all’infertilità presenta una chiara panoramica della mole e del peso psico-fisico, emotivo e del carico di stress e di vissuti altamente impattanti a livello psoicologico che la coppia affronta. È pertanto fondamentale prestare particolare attenzione a tali aspetti e appare di primaria importanza che la coppia si senta realmente accompagnata in questo percorso con estrema delicatezza, empatia, tatto e rispetto di ciò che sente e che prova: un approccio multidisciplinare appare di prioritaria importanza per garantire la centralità della perona nella sua globalità.

Di Giovanna Bruno

Fonti:

In-fertilità. Un approccio multidisciplinare: Atti del I Convegno nazionale Roma, 5-6 maggio 2017 a cura di Michela Di Trani e Anna La Mesa.

Psicologia clinica perinatale. Dalla teoria alla pratica. Rosa Maria Quatraro e Pietro Grussu.

I miei quattro trimestri – esercizi di positività – spunti di neuroscienze e hypnobirthing. Cecilia Antolini Brenna e Silvia Dalvit Menabé

Il parto positivo. Diventare mamma con scienza e con amore. Cecilia Antolini Brenna e Silvia Dalvit Menabé